FDA法规培训：临床前安全性研究减少动物试验路线图

摘要：本路线图概述了FDA的一种战略性、循序渐进的方法，以减少临床前安全性研究中的动物试验，采用经过科学验证的新型替代方法（NAMs），例如器官芯片系统、计算建模和先进的体外检测。凭借与像NIH、经过ICCVAM认证的VA等联邦机构合作，FDA可以加速与人类相关的方法的验证和采用，提高预测准确性，同时减少动物使用。这一转变将通过简化药物开发和确保更安全的疗法更快地到达患者手中来增强公共卫生，同时将 FDA 定位为现代监管科学和创新的全球领导者。

一、研究背景

科学界越来越认识到，动物不能为人类健康和疾病提供足够完美的模型。超过 90% 在动物身上看起来安全有效的药物在人类中没有获得 FDA 的批准，主要是由于安全性和/或有效性问题未能妥善解决^[1]。基于动物的数据对多种常见疾病（包括癌症 ^[2]、阿尔茨海默氏症^[3]和炎症性疾病^[4]的药物成功的预测指标特别差。一些通常被认为对人类安全的药物，例如阿司匹林，可能从未通过动物试验；相反，一些在动物模型中看起来安全的化合物在人体试验中是致命的^[5]。这些例子凸显了人类与其他动物物种之间的基本生理差异。

由于动物试验的局限性以及对动物试验的伦理问题，科学界越来越关注新型替代方法（NAMs）。新型替代方法包括基于人体的体外系统、计算机建模和其他创新平台，这些平台可以共同评估人体的免疫原性、毒性和药效学，并提供机会提高临床前药物测试的预测相关性，同时减少或替代动物使用，同时还具有巨大的成本节约潜力^[6]。

最近的立法变化表明国会同时对监管创新持开放态度。2022 年底，国会通过了 FDA 现代化法案 2.0，该法案明确授权使用非动物替代品（基于细胞的检测、计算机模型等）来支持研究性新药（IND）申请，并“取消使用动物研究的要求”生物仿制药生物制品许可申请 （BLA）^[7]。这一具有里程碑意义的政策使FDA能够接受新型替代方法代替动物研究。然后在 2024年，科学委员会向FDA提供了关于该机构如何促进采用经过科学验证的新型替代方法的全面建议。

公众情绪也支持这一转变，最近的一项调查发现，超过85% 的民主党和共和党人认为应该逐步淘汰动物实验，转而采用更现代的方法。科学进步和政策驱动因素共同为 FDA 在改善药物开发的同时减少动物实验方面制定路线图创造了一个合适的时机。

1.1初期专注于单克隆抗体检测

该计划旨在从单克隆抗体 （mAb） 开始，将其作为减少临床前安全性测试中动物使用的有前途的领域，然后将扩展到包括其他生物分子，并最终包括新的化学实体和医疗对策。目前 FDA 对单克隆抗体的要求是在动物中进行符合 GLP 的重复给药毒性研究（通常持续 1-6 个月），同时进行药代动力学 （PK） 和安全药理学评估。因为动物经常对人类单克隆抗体产生免疫反应，所以对抗药抗体的形成（免疫原性）的监测会暴露并混淆毒性解读。然而，由于免疫系统的种间差异^[6]，动物免疫原性不能预测人类免疫原性。除了固有的生物学差异外，实验室生活和研究使用的压力还会影响免疫功能、炎症反应、新陈代谢以及疾病易感性及其进程。此外，一些安全风险可能在动物中未被发现——一个著名的例子是单克隆抗体TGN1412，尽管在临床前猴子研究中看起来是安全的，但它在人类志愿者中导致了危及生命的细胞因子释放综合征。这场悲剧凸显了动物模型对某些免疫激活单克隆抗体的局限性，并刺激了开发体外检测以更好地预测人类特异性反应的努力^[7]。

除了科学缺陷和伦理问题之外，单克隆抗体的动物试验还带来了实际挑战。药物开发成本可能因治疗类别而异，一份市场报告指出，开发单克隆抗体的成本为6.5-7.5亿美元，需要长达9年的时间。典型的单克隆抗体开发项目通常使用144种非人灵长类动物（NHPs）。近年来，NHP的成本猛增，每个NHP高达50,000美元。长期动物研究的时间和成本减缓了向患者提供新疗法的速度。事实上，大多数药物开发失败是由于缺乏疗效或意外的安全性问题，而这些问题在动物试验中并不明显^[1]，这意味着人类问题只有在临床试验中或批准后才意识到。随着更多的预测方法更早地融入决策中，公司不仅可以节省避免某些非临床动物使用的直接成本，而且还可以通过就推进哪种疗法做出更明智的通过/不通过决定来做出更好的业务决策，这最终可以降低药物成本。

二、新型替代方法

新型替代方法提供了无需传统动物模型即可评估药物和疗法的安全性、有效性和药理学的工具。新型替代方法 包括基于人体的体外系统，例如器官芯片、“计算机”或基于计算机的建模，以及其他可以共同评估免疫原性、毒性和药效学的创新平台，这些平台与人类生物学高度相关。FDA 和更广泛的科学界承认新型替代方法是获得“更快、更准确的人类风险评估”同时减少动物使用的一种工具^[8]。以下是关键新型替代方法 类别及其在药物开发中的适用性的概述：

2.1  体外人源性系统（类器官和微生理系统）

组织工程的进步导致了类器官和微生理系统（MPS）（通常称为“器官芯片”）。这些系统使用人体细胞来重建微型器官单位，甚至互连的多器官网络。类器官是自组织细胞培养物（例如肝脏类器官、肠道类器官），可模拟天然组织结构和功能。芯片器官通过在生物工程芯片上整合微流体流动、机械力和多细胞共培养技术更上一层，成功模拟了体内环境。例如，人类肝脏芯片可以在灌注下将肝细胞与非实质细胞共培养，表现出肝样代谢和应答。这些平台保持了动物所缺乏的人类特异性生物学，可以检测仅在人体组织中表现出的影响。

尤其，与动物试验相比^[9]，微生理系统对人类反应的预测性（或更具预测性）。消除化妆品中动物试验的努力导致了这种方法的初步成功——例如，取代兔子皮肤测试的体外人体皮肤模型——现在存在用于肝脏、心脏、肺、肾脏和其他器官的基于人体的 MPS 设备。最近的一个例子是人类肝脏芯片，它最近因其预测药物性肝损伤（DILI） 的能力而被评估，并被 FDA 的创新科学与技术促进新药研发（ISTAND）试点项目所接受。在一项验证研究中，肝脏芯片正确识别了87%导致患者肝损伤(10)的肝毒性药物。 

在单克隆抗体安全性方面，类器官/MPS可以在受控的人体微环境中评估靶标特异性和脱靶效应。例如，如果单克隆抗体可能通过免疫介导的机制引起肝损伤，则具有整合免疫细胞的肝脏芯片可以检测细胞因子释放或肝细胞损伤。如果单克隆抗体具有心血管风险（例如结合心脏组织中的脱靶），则心脏组织芯片或人干细胞衍生的心肌细胞检测可以筛选促心律失常作用。这些模型还允许实时监测功能终点（例如电生理学、酶释放、生物标志物）与临床安全标志物平行。许多单克隆抗体具有免疫相关作用，因此人类免疫类器官（如淋巴结或脾脏类器官）和具有循环免疫细胞的血液芯片系统可用于测试细胞因子释放、T细胞活化或其他免疫毒性。事实上，在TGN1412之后，研究人员开发了体外细胞因子释放测定 （CRA），使用人类血液和免疫细胞来筛选治疗性抗体的促炎活性(7)。此类检测，包括全血和外周血单核细胞（PBMC） 模型，现在可用于识别任何可能引发危险细胞因子激增的单克隆抗体，从而增加动物试验难以提供的关键安全网。此外，多器官“人体芯片”装置可以系统地模拟药效学效应——例如，将肝脏和肿瘤组织芯片与免疫区室连接起来，以在一个人类微生理模型中研究癌症免疫治疗单克隆抗体的靶向肿瘤杀伤和脱靶器官毒性。通过使用人体细胞，这些系统可以避免物种差异，并可以揭示与患者更相关的毒理学效应。 

2.2  计算机工具和计算建模

计算机模拟方法是 新型替代方法 的另一个支柱。计算建模、人工智能 （AI） 和机器学习（ML）可以利用现有数据来预测安全性、免疫原性和药代动力学，从而减少对新动物实验的需求。关键的计算机工具包括：

 • 基于生理的药代动力学（PBPK）建模：PBPK 模型是使用物种特异性生理学对药物 ADME（吸收、分布、代谢、排泄）进行数学模拟。它们已成为小分子药物开发中不可或缺的一部分，并越来越多地应用于生物制剂。FDA可能会审查 PBPK模拟，以告知首次人体给药，并证明放弃通常用于此目的的动物研究的合理性。随着PBPK模型的完善，它们还可以预测患者之间的差异（例如体重、疾病状态）如何影响药物的药代动力学，从而进一步提高安全裕度。

• 机器学习和人工智能预测模型：机器学习算法可以针对药物序列特征、结构基序和已知临床结果进行训练。最近开发的ML模型分析抗体可变区域的氨基酸序列，以预测单克隆抗体是否可能具有高免疫原性或低免疫原性(11)。这些工具可以及早标记有问题的序列，在产品进入动物或人类之前指导工程将其“降低风险”。机器学习模型也正在通过从引起某些不良事件(12)的分子中学习模式来预测毒性（如急性全身毒性、脱靶结合或细胞因子释放潜力）探索中。

• 定量系统药理学（QSP）和生物途径建模：QSP 模型结合了计算生物学和药理学，模拟药物如何与复杂的人类生物网络相互作用。例如，自身免疫性疾病的 QSP 模型可以模拟抗体如何调节炎症途径，有助于预测有效的剂量范围和潜在的毒性结果（例如免疫系统的过度抑制）。这些模型可以通过提供一个虚拟人来测试“假设”场景，从而减少对动物疾病模型的依赖。

• 生物信息学和计算机脱靶筛选：使用人类蛋白质和人工智能数据库，可以筛选产品序列中的任何意外靶标（例如对人体组织的交叉反应）。计算机工具可以分析药物是否可能与人类蛋白质组中的相似表位结合，突出潜在的安全问题，这些问题传统上可以通过动物组织交叉反应性研究或广泛的受体结合组合来检查。

总体而言，计算机新型替代方法可以通过数据和建模预测与人类相关的结果，从而充当动物研究的强大辅助或替代品。它们是高效的、具有成本效益的，并且是可以整合大量现有知识的——例如，人工智能模型可能会立即将一种新药与数百种以前的药物进行比较以评估风险，这是仅靠动物试验无法做到的。重要的是，随着监管机构对这些工具的信心（通过回顾性验证和前瞻性试点使用），它们可以被正式采用来减少或取代特定的动物试验。

需要制定和修改阈值，以减少或消除动物试验。随着建模程序用更多数据得到增强、验证和改进，这应该不断更新。

2.3  其他创新平台

除了复杂的体外和计算机计算类别之外，各种创新型替代方法还可以为非动物安全测试生态系统做出贡献：

• 离体人体组织：器官捐献和组织保存的进步使科学家能够在实际的人体组织上测试药物。例如，保存在培养物中的捐赠人体器官切片（肝脏、心脏等）可以暴露于药物中，以寻找局部毒性作用或免疫细胞浸润。虽然寿命有限，但这种离体系统使用天然人体组织结构，补充工程类器官。

• 基于细胞的高通量筛选：使用人类细胞（包括来自不同遗传背景的诱导多能干细胞衍生细胞）组合进行机器人高内涵筛选，可以分析产品对多种细胞类型的影响。这可以以广泛的、与人类相关的方式揭示脱靶细胞毒性或功能变化，这是传统上通过多物种动物试验来评估的。

• 人类志愿者的微剂量和成像：在某些情况下，人体微剂量研究可以通过 PET 成像产生早期药代动力学和分布数据。这还不是生物制剂的常规方法，但随着建模和微剂量安全性的建立，它可以提供直接的人体数据来代替动物分布研究，而且风险最小。

• 改进的体内方法（用于过渡）：随着该领域减少对动物试验的依赖，过渡步骤可能涉及改进的体内方法。例如，使用人源化转基因可以减少动物数量和疼痛（这些仍然涉及动物，但数量较少，或者手术不那么严重）。

所描述的每个新型替代方法都涉及动物研究目前提供的一个或多个方面，通常具有增强的人类相关性。为了尽量减少动物试验，必须使用综合策略：例如，用于毒性的人体器官芯片、用于PK的PBPK模型和AI免疫原性预测因子的组合可能共同涵盖与传统全动物研究相同的领域，但具有更高的准确性和伦理可接受性。

三、未来 3 年内 FDA 将实施降低动物毒性测试

1.探索预先存在的国际数据：确定来自人类的、已获得众多国家批准的化合物药物毒性数据是否已经存在。如果存在国际数据，将鼓励药品和生物制剂制造商收集、分析和提供这些数据，FDA 现在将在 IND 申请中考虑这些数据。在默认情况下，如果产品已在具有类似监管标准的其他国家/地区获得批准，则无需向 FDA 提交额外的人体数据，除非 FDA 审查员认为数据不足。如果认为数据不足，FDA 审查员将具体概述不确定性所在以及他们希望看到的额外安全信息类型。

2.鼓励申办者将新型替代方法数据与动物数据并行提交，以建立经验库。例如，与制造商沟通，我们欢迎 IND/BLA 包装中的类器官或计算机研究结果作为支持数据。确保公司了解，如果 新型替代方法数据得到验证，将需要更少的动物试验。向那些这样做的人提供监管救济（例如减少动物研究重复）。确定一些试点案例，在这些案例中，基于强有力的理由，放弃动物研究以支持新型替代方法。例如，如果单克隆抗体靶向人类特异性受体，而唯一可能的动物模型是转基因小鼠，FDA 可以允许申办者用一系列人类体外测试或基于MPS 的 PBPK 模型代替转基因小鼠研究。密切监测这些项目的结果（通过临床试验阶段），以验证安全性没有受到损害。

3.开发一个开放获取的存储库，全面收集来自动物和人类的国际药物毒性数据。目前尚无包含动物和人类毒性数据的综合数据库。数据库要么仅限于国家，要么仅限于专注于公开毒性测试信息的国际合作。以综合化学环境为例，它不仅包括美国 Tox21 计划的精选数据外，还包含传统动物研究数据，该计划已经对数千种化学物质^[13,14]进行了毒性测量。该计划致使模型集成了体外测定，这些测定已被发现与动物模型一样可靠，但在某些情况下(15)通过其他私人和/或国际数据集进行大幅增强。FDA 将计划扩大 Tox21 并结合其他现有的国际数据库，创建一个综合数据库，用于毒性建模工作。FDA 还将计划与国家毒理学计划 （NTP） 合作，以扩展和验证该数据库。

4.将 1 个月的研究中未显示相关信号的 mAb 的常规 6 个月灵长类动物毒理学检测减少到三个月，并采用新型替代方法检测方法。值得注意的是在大多数情况下^[15]，首次人体支持研究表明更短或更少的研究就足够了。采用数据驱动的范式（例如证据权重模型）可以让 FDA 自信地放弃对许多单克隆抗体的扩展动物研究。

5. 缩短其他药物类别的动物毒性试验时间：可以缩短其他药物和生物化合物的动物毒性试验时间。这将基于有关化合物或化合物类别的所有相关先前临床信息启动，并在低毒性风险预测的情况下通过建模进行增强。FDA可能会实施一项新药随机研究，评估3个月的AI动物试验与3或6个月的单独动物试验的成本和收益（人类、动物和经济），以评估该举措的收益和成本。

6. 毒性试验的变化将每两年进行一次跟踪和量化，并在可行的情况下包括：

（1）按物种划分的动物试验时间和成本

（2）每个IND 的毒性试验成本

（3）通过新型替代方法/建模与通过动物试验确定的安全信号的经济分析

（4）毒性试验成本随时间的变化

（5）首次在人类中发现或直到上市后监测才发现的新毒性的发生率

（6）从 IND 开始的时间完全批准

从长期来看（3-5 年），FDA的目标是将动物研究作为临床前安全性/毒性测试的例外而不是常态。到这个阶段，经过验证的新型替代方法可以涵盖所有关键领域，并且 FDA 要求转向基于新型替代方法的默认值。只有当新型替代方法还不能回答特定的科学问题时，才可以考虑进行动物试验（即便如此，也只能有充分理由使用必要的最低限度的动物使用）。我们的最终愿景是单克隆抗体的安全性将不需要传统的动物试验，而是将全面采用综合性的新型替代方法工具包（人类细胞模型 + 计算模型）作为新的标准。

3.1  FDA 采用新型替代方法的科学和技术步骤

从基于动物的测试过渡到安全的新型替代方法需要仔细规划、稳健的科学和协作。以下是 FDA 正在考虑的具体行动的逐步列表，以验证 新型替代方法 并将其纳入其监管流程：

1. 绘制关键终点和用例：FDA 应首先确定新型替代方法可以替代或增强动物数据的药物和生物制剂的关键安全性和有效性问题。这些包括急性毒性、慢性毒性和器官损伤、药代动力学和生物分布、免疫反应和药效学（靶点参与和功能效应）。对于每个区域，对当前方法进行差距分析。确定此类差距的优先次序有助于关注新型替代方法将产生最大影响和紧迫性的地方。

2. 支持新型替代方法技术的有针对性的开发：FDA（通过与 NIH 和其他机构的研究合作）应投资于新型替代方法模型的开发。这可能涉及：

a）研发药物毒性的器官型模型。

b）创建一个来源于动物和人类的药物、生物毒性数据综合公开性数据库，以改进模型训练数据。

c）研发研究新型替代方法与更传统的动物试验模式相比的功效和成本的方法。

d）开展研究，根据预定的可能性水平和预测的毒性严重程度确定减少或消除动物试验的适当阈值。

3. 建立验证和资格认证途径：持续严格验证新型替代方法以建立对其可靠性的信心至关重要。可能的方法包括：

a） 回顾性分析：从过去（最好是众所周知和明确定义的）药物毒性中收集数据，并确定新型替代方法（例如器官芯片、ML 模型、综合策略）预测人类结果的准确性。这可以与动物研究对各种药物和生物类别的预测性进行比较。所有研究项目都应预先注册并及时发表。

b） 前瞻性验证试验：与利益相关者合作，在动物和新型替代方法系统中对新药产品进行并行测试，以直接比较准确性、财务成本以及对人类和动物的危害。例如，使用器官芯片、计算机建模和体内单独或组合来测试一种新型癌症疗法，并查看哪种方法在临床试验和随后的真实世界数据中与临床效果最相关。

c） 可重复性和标准化：通过联盟（可能通过 ICCVAM，如下所述）让多个独立实验室在给定的新型替代方法中测试相同的药物产品，以确保可重复性。为这些方法制定标准化方案，以便结果可在实验室之间重现。

d） 以人类数据为基准：应实施正在进行的验证研究，以评估新型替代方法预测人体临床试验和上市后结果的一致性。

e） 基于新型替代方法的前瞻性上市后研究：在适当的情况下，将新型替代方法预测用于副作用的前瞻性上市后研究。为了正式接受，FDA 可以采用其“药物开发工具”（DDT） 资格认证计划（如 ISTAND 试点）来进行新型替代方法。该方法为开发者提供了一种途径，可向FDA提交资格计划，由FDA审查新型替代方法是否适用于特定使用场景。一旦合格，任何申办者都可以在申请中使用该 新型替代方法，并确信 FDA 会接受数据。为新型替代方法创建明确的使用环境至关重要;资格要求将因预期用途而异，预先定义此要求将指导验证过程 。

4. 制定监管指南和标准：FDA 将更新或创建指导文件，阐明如何在各种开发计划中使用新型替代方法。这可能包括：

a） 替代特定动物研究的指南：例如“如果使用经过适当验证的微生物生理系统或体外测定来评估 XYZ 毒性，则可能不需要进行第二种慢性毒性研究。该指南将列举需要哪些数据/验证来证明这种替换的合理性。

b） 关于进行新型替代方法的技术指南：确保行业以高标准运行这些新检测（类似于 GLP）。例如，在监管提交中使用时，指定对组织芯片稳定性、细胞表征或计算模型验证的期望。

c） 案例示例：提供示例，说明申办者如何在其 IND/BLA 提交中将新型替代方法数据与动物数据一起或代替动物数据纳入指导。明确的监管期望将鼓励发起人投资新型替代方法，更新国际准则也很重要。FDA 可以对 ICH 指南（例如 ICH S6）提出修订建议，以反映新型替代方法的使用情况，确保全球监管保持一致，使公司不会在不同地区面临不同的规则。最终愿景：关于药物和生物制品安全测试新型替代方法的 ICH 指南，一旦产生足够的证据，FDA 就可以支持该指南。

5. 培训、沟通和文化变革：为了使这一转变取得成功，FDA 必须确保其审查员和科学家精通 新型替代方法 技术并对新型证据持开放态度。该机构将承诺：

a） 为审查人员提供关于解释器官芯片数据、理解人工智能模型输出以及分析 PBPK 模型的体外体内外推断法的培训讲习班。建立这种专业知识将提高审查基于新型替代方法的提交的舒适度和一致性。

b） 培养一种承认新型替代方法科学价值的文化。管理层可以明确鼓励考虑新型替代方法数据，并庆祝非动物方法提供了关键见解或决策支持信息的成功案例，同时对新型替代方法可能尚不充分且需要进一步发展的潜在薄弱领域保持批判性关注。

c） 与工业界、学术界和非政府组织保持公开对话。例如，就新型替代方法在药物和生物开发方面的进展举行公开会议或咨询委员会讨论，并纳入外部专家的反馈意见。

d） 通过指导和问答文件与申办者沟通，说明他们如何尽早与 FDA 接触（例如在 IND 前会议上）讨论使用新型替代方法的提案。清晰的沟通将减轻不确定性并吸引更多赞助商使用这些方法。

6. 监控结果并迭代完善：随着新型替代方法的整合，FDA 应建立指标来监控其在实践中的表现（例如新型替代方法预测与临床试验安全数据的相关性）。从任何意外结果中学习 如果人类出现新型替代方法未预测的安全问题，请分析原因并确定如何改进模型。同样，跟踪效率提升（例如减少药物开发时间、减少使用的动物）作为成功的衡量标准。这种反馈循环将允许不断调整和改进路线图。通过与 NIH 等其他联邦合作伙伴合作执行这些步骤，FDA 将建立坚实的科学基础，以减少并在适当的时候用 新型替代方法完全取代动物试验。

3.2  通过 ICCVAM 进行机构间协调

FDA 将与替代方法验证机构间协调委员会 （ICCVAM） 合作，该委员会为与 NIH 和退伍军人事务部 （VA） 等其他联邦实体的合作提供了一个现成的平台。ICCVAM 是一个由 18 个美国机构（包括 FDA、NIH、DoD、EPA、VA 等）组成的委员会，其成立目的是“共同开发和评估新的、改进的和替代的测试方法和策略”。利用 ICCVAM 可以通过汇集政府之间的专业知识、数据和资源来加速进展。

FDA 如何通过 ICCVAM 和相关的机构间计划进行合作：

• 协调验证工作：通过 ICCVAM，FDA 可以招募多个机构的实验室参与新型替代方法的药物和生物安全性的多地点验证研究。例如，NIH 的替代方法评估机构间中心 （NICEATM，即ICCVAM 的支持组织）在方法验证方面拥有丰富的经验，可以协助设计验证研究、统计分析和对新测试性能的独立评估。如果 FDA 确定了有前途的类器官模型，ICCVAM 可以成立一个工作组来验证它，参与者来自整个联邦政府并得到 NICEATM 的支持。这种协作验证不仅分担了工作量，还增加了可信度——由多个机构验证的方法更有可能获得广泛接受。

• NIH 的资金和研究支持：美国国立卫生研究院可以将资金用于经 FDA 认可优先的新型替代方法。一个相关的例子是实验中的补充动物研究 （Complement-ARIE） 计划，该计划支持开发用于关键生物医学研究和监管问题的组合新型替代方法。美国国立卫生研究院和美国食品和药物管理局还可以共同赞助挑战补助金或有奖竞赛，以开发针对特定问题的新型替代方法药物解决方案（例如预测人体抗体生物分布的计算机模型）。退伍军人事务部可能会为对退伍军人健康研究和监管科学具有双重好处的项目提供资金或临床数据。

• 共享数据和数据库：在ICCVAM的协调下，各机构可以编制毒理学和免疫原性的共享数据库，其中包括来自各种来源的动物和人类数据。FDA 庞大的历史 IND/BLA 数据存储库（根据需要去识别化/加密）与 NIH 的研究数据相结合，可以成为训练 AI 模型或进行回顾性新型替代方法分析的宝库。ICCVAM 正在牵头为经过验证的新型替代方法创建一个中央数据库，称为监管应用替代方法集合 （CAMERA），并且已经在进行中，预计将于2025年年中推出测试版。这将一直使用，直到能够开发出更全面的国际数据库。该计划将包括 FDA-NIEHS 与国家毒理学计划 （NTP） 的合作伙伴关系。

• ICCVAM 工作组和外展：FDA 可以在 ICCVAM 工作组中发挥领导作用，致力于使用复杂的体外模型和其他新型替代方法对药物和/或生物制剂进行安全性测试。ICCVAM 还举办年度公共论坛和实践社区网络研讨会——FDA 可以利用这些论坛和实践社区网络研讨会来传达其新型替代方法路线图进展并吸引外部利益相关者。ICCVAM 的 2025 年实践社区网络研讨会将讨论复杂体外模型中正在进行的工作，包括基于新型替代方法的案例研究。

• 跨机构培训和专业知识交流：FDA 科学家可以与 NIH 校内研究人员合作，他们是器官芯片领域的先驱，VA 研究人员探索基于人类的创伤或康复模型，或 NTP 研究人员进行测试和方法验证。短期员工交流或联合培训课程（例如，FDA 审查员参观 NIH 组织芯片实验室，以及 NIH 科学家了解监管审查流程）将促进相互理解。这确保了开发的方法符合监管标准，并且 FDA 非常熟悉其背后的科学原理。

• 通过联邦财团建立公私合作伙伴关系：ICCVAM 非但不限于政府机构，它还经常作为观察员或通过赞助的研讨会与行业、学术界和非政府组织利益相关者接触。FDA可以鼓励 ICCVAM 组织公私合作论坛（最初是关于单克隆抗体测试并开发更全面和开放获取的毒性数据库），遵循IQ联盟的微生理系统附属机构等模式，这是制药公司和FDA科学家之间的合作，旨在解决药物开发的MPS评估问题。从本质上讲，ICCVAM 为统一的联邦战略提供了机制。通过与NIH、VA、DoD 和其他机构合作，FDA 可以利用广泛的科学创新手段来比单独验证新型替代方法更快。这种合作还向公众和利益相关者展示了一个统一战线，即联邦机构共同致力于减少动物使用和推进以人为本的科学。

3.3  建议和政策考虑

基于上述内容，FDA 领导层打算将科学严谨性与政策行动相结合，尽量减少临床前安全性评估中的动物试验：

• 制定明确的指南和监管灵活性：发布明确允许替代方法的新指南（或修订现有指南，如 ICH S6（R1））。在此期间，使用逐案豁免或豁免等机制，允许申办者在提供足够的新型替代方法数据的情况下省略动物研究。例如，FDA可以宣布，对于符合特定标准的产品，如果附有解决相同安全问题的正交新型替代方法数据集，则单一物种研究就足够了，或者在其他情况下，可能需要完全基于新型替代方法的方法。该政策信号将鼓励在提交的材料中更广泛地试验新型替代方法。

• 激励赞助商并推广成功案例：考虑对使用 新型替代方法 的公司提供激励措施，例如，快速跟踪会议请求和监管审查，或发布成功获得 FDA 批准以最大限度地减少动物试验的案例研究。宣传何时通过新型替代方法获得 FDA 批准（类似于 FDA 强调同类首创批准的方式，它可以突出“首先批准无需动物试验“作为里程碑），并强调其好处（降低成本、提高准确性、减少对动物的伤害等）。这种积极的强化可以改变行业实践。随着时间的推移，动物试验被视为可选而不是强制性，行业将摆脱旧的违约行为。

• 确保科学严谨性和连续性：在寻求替代的同时，保持对科学有效性的关注。FDA 必须确保任何新型替代方法在保护患者方面都等于或优于它所取代的动物试验。通过遵循现代验证原则 ，FDA可以在不增加风险的情况下实现这一转变。事实上，通过使用与人类相关的模型，患者的安全性应该会提高。FDA 应根据对有价值结果的影响不断更新其方法。

• 立法和资金支持：与立法者合作，获得专门用于新型替代方法验证和实施的稳固资金（可能通过 FDA的预算或NIH合作）。如果需要，寻求进一步的立法加强——例如，规定如果存在替代品，则不能要求进行某些动物试验的最后期限（类似于欧盟禁止化妆品动物试验的方式）。尽管 FDA 有权使用替代品，但增加支持和监督意味着国会可以随时了解进展情况（与拟议的 FDA 现代化法案 3.0 一致）。

• 全球领导力和协调：利用 FDA 在国际监管论坛中的影响力来推动全球转型。建议在非物质文化遗产上讨论将新型替代方法纳入生物制剂指南。与 EMA、PMDA 和其他机构合作举办联合研讨会或资格认证项目（可能是特定器官芯片的国际验证）。这将有助于申办者相信基于新型替代方法的策略将在全球范围内被接受，而不仅仅是在美国，这对于采用至关重要。开展不限于 FDA 内部的国际合作倡议。最终愿景是建立一个全球监管环境，在这种环境中，生物制剂的动物试验基本上已经过时，取而代之的是已批准的不结类药物的新标准工具箱。

4  结论

本科学路线图为 FDA 制定了减少和替代药物和生物制剂临床前安全性评估动物试验的初步策略，并将根据 FDA 利益相关者提供的反馈进行完善。通过结合尖端的离体系统、先进的计算机建模和强大的验证工作，以及通过政府和行业的合作，FDA可以确保药物开发变得更加合乎道德、更高效，并且更能预测人类结果。患者将受益于更安全、更快上市的疗法，动物将免于测试，药物开发科学将进入一个与21世纪技术相一致的新时代。该计划符合国会指令和全球趋势，使FDA成为监管科学创新的领导者。实施这一路线图将表明 FDA 致力于拥抱科学进步，这些进步符合道德规范，降低成本并改善人类健康。

引文

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