首先我们来看看常用的几种药物溶解辅料

1. 水溶液

因其与动物的生理环境更为接近，动物实验中所给药物的溶媒最好以水相为主，但考虑到药理活性和成药性，化学家往往不会设计水溶性特别好的化合物作为先导化合物，所以大部分化合物的水溶性满足不了动物实验的给药剂量。

2. 环糊精

环糊精属于药物包合剂，是一种具有亲水表面和一个脂蛋白中心腔的环状低聚糖[1]，因而它能够提供一个疏水的结合部位，包络适当的客体化合物，如脂溶性化合物、水溶性不好的化合物，与药物形成水溶性更好的药物-环糊精包合体来提高药物的水溶性。

3. 助溶剂

由于大部分设计的化合物不会具有特别好的水溶性，助溶剂能帮助一些水不溶的化合物在水中溶解。

4. 表面活性剂

表面活性剂除了加强药物溶解以外，还能使药物颗粒湿润、分散，减少药物在体内体外稀释时析出沉淀。

新型比传统表面活性剂，助溶效果、生物相容性及安全性更好，所以现在常用Solutol HS-15替代吐温80。

5. 脂类

脂类可以有效的帮助脂溶性强的化合物溶解，常用的有豆油、辛酸/癸酸甘油三酯等。

重点来了！了解了常用溶剂，拿到一个化合物我们该如何着手配制呢？

1. 从结构初步判断：一般我们拿到一个化合物时，可能已知结构或者相关理化性质如解离常数（pKa）、表面特性、吸湿性、水中溶解度等，这些参数可以对配药方案的选择提供一些指导作用，但是在新药筛选阶段我们往往没有这些参数，最多只知道化合物结构。通过化合物结构中的亲水基团或者疏水基团可以对化合物的水溶性作初步判断，如下：

规律：一般亲水基团多的化合物水溶性比疏水基团多的好；亲水性好的助溶剂可以少用一点；碱性基团多时降低pH 可以提高溶解度，酸性反之，但注意不要使用对动物组织有刺激性的极端pH，合适的pH值范围为2-9。

然而，一般通过结构只能提供很少线索，如大概的亲水性等，有时候还可能会误传信息，像盐酸小檗碱，从结构上看，应是水溶性很好的。然而，实际却基本不溶。所以我们需要进一步去探究。

2. 进一步深入测试：下面是我们一般采用的逐步递进的配药策略：

考虑到助溶剂和表面活性剂等的毒性，首先考虑使用单一溶媒：如水，生理盐水，或者10-40%的HP-β-CD/SBE-β-CD 水溶液，或者pH 2-9的buffer，不过大部分的化合物是没有这么好的水溶性的；

在具体实验研究中，我们一般是不断去摸索，下面为大家由简及繁的提供一些配方和适合的给药方式作为选择参考，从上到下，逐渐繁琐，可以依次尝试。

注：

然而，配药并非给药，配药方案可能多种，但是配药后还应该结合动物实验中的各种要求，进而确定最终的配方！主要有如下要求：

1. 各辅料的动物耐受剂量范围：虽然助溶剂、表面活性剂等可以有效的提高化合物在水相中的溶解度，但是大部分辅料都有毒副作用或者可以干扰生物系统，其用量应控制在尽量低的水平，如开头提到的DMSO，使用时应控制在安全范围并尽量减少其在给药溶液中的体积占比；表面活性剂大多也有系统毒性，有的还会干扰P-gp等的生物活性；另外还应注意静脉给药使用大剂量的表面活性剂吐温80和蓖麻油在液质检测分析血浆时易产生大的基质效应。

动物实验中各辅料的使用安全范围如下表所示：

2. 结合给药方式的溶剂是否需要等渗：若静脉注射则需要等渗溶液，所以配药的水相多用生理盐水而非水；而灌胃给药不要求等渗，用水就可以。

3. 提防药物在体内析出：使用助溶剂配药时，药液注入体内时被胃液或者血浆瞬间稀释，有的药物溶液会在体内析出，有研究表明，加入适量的表面活性剂可以有效的阻止药物稀释时析出[3]。

4. 给药浓度的设定：如动物口服和静脉给药体积范围是1-10 mL/kg，当药物不好溶解时可以考虑用最大的10 mL/kg给药体积来降低配制药物的浓度，例如大鼠的给药剂量要求是10 mg/kg，按照10 mL/kg的给药体积，你所配制的给药溶液的药物浓度就是1 mg/mL；若药物溶解性足够好，小鼠给药建议用1 mL/kg以上的给药体积，因为一只小鼠大概20 g左右，采用1 mL/kg的给药体积，每只小鼠的给药体积就是20µl左右，体积较小，易产生给药误差。

5. 配制药液的稳定性：动物给药的溶液如果不进行稳定性考察的话，建议现配现用，以防止化合物不稳定而降解或者溶液存放冰箱时低温析出。有的化合物还需要注意避光、远离高温等。

动物实验中，药物配置确实相对比较繁琐，涉及的面较多。有的时候觉得看结构就能知道其溶解性规律，但也有特例，如淫羊藿苷有糖基，极性大，总是能溶的吧？却几乎不溶于水，而溶于乙醇、甲醇中。因此，物质的溶解度如何，除了查阅相关的资料外，其实很重要的一点还是要自己动手先配制少量摸索一下。希望本文有助大家学习！

参考文献

[1] Loftsson T, Duchêne D. Cyclodextrins and their pharmaceutical applications.[J]. International Journal of Pharmaceutics, 2007, 329(1-2):1.

[2] Li P, Zhao L. Developing early formulations: practice and perspective[J]. Int J Pharm, 2007, 341(1):1-19.

[3] Rowe, R.C., Sheskey, P.J., Weller, P.J., 2003. Handbook of Pharmaceutical

Excipients, 4th ed. Pharmaceutical Press & American Pharmaceutical Association.